Sostituzione del gruppo ossidrile

2. Sostituzione nucleofila del gruppo ossidrile

Utilizzando come riferimento il comportamento chimico degli alogenuri alchilici, siamo spinti a cercare analoghe reazioni di sostituzione ed eliminazione degli alcoli. La differenza principale, naturalmente, è rappresentata dal rilascio di un anione da parte di un alogenuro a favore dell'ossidrile. Dal momento che l'ossigeno è leggermente più elettronegativo del cloro (3,5 contro 2,8 nella scala di Pauling), ci aspettiamo che il legame C-O sia più polare del legame C-Cl. Inoltre, una misura indipendente del carattere degli atomi di carbonio dal loro spostamento chimico in risonanza magnetica nucleare (sia per il ¹³C che per i protoni alfa), indica che i sostituenti ossigeno e cloro esercitano una influenza simile nell'attrarre elettroni quando sono legati ad atomi di carbonio con ibridizzazione sp³. A dispetto di questa realtà di fondo, gli alcoli non subiscono le stesse reazioni S_N2 comunemente osservate con gli alogenuri alchilici. Per esempio, la rapida reazione S_N2 dell'1-bromobutano con il cianuro di sodio, mostrata sotto, non ha un parallelo con l'1-butanolo trattato con lo stesso cianuro. Infatti, l'alcool etilico è spesso utilizzato come solvente per le reazioni di sostituzione degli alogenuri alchilici, come questa.  

CH3CH2CH2CH2–Br +  Na(+) CN(–)     CH3CH2CH2CH2–CN +  Na(+) Br(–)

CH3CH2CH2CH2–OH +  Na(+) CN(–)     Nessuna reazione

Qui, il fattore chiave è la stabilità dell'anione di partenza (bromo contro idrossido). Sappiamo che HBr è un acido molto più forte dell'acqua (più di 18 potenze di dieci), e questa differenza si rispecchierà nelle reazioni che generano le loro basi coniugate. La base più debole, l'anione bromuro, è più stabile ed il suo rilascio in una reazione di sostituzione o di eliminazione sarà molto più favorita dello ione idrossido, una base più forte e meno stabile.
Chiaramente, un passo ovvio in direzione del miglioramento della reattività degli alcoli nelle reazioni S_N2, potrebbe essere la modifica del gruppo funzionale -OH in un modo tale da esaltare la sua stabilità come anione di partenza. Una di tali modifiche è costituita dalla conduzione della reazione di sostituzione in un acido forte sì da convertire –OH in –OH₂⁽⁺⁾. Dal momento che lo ione idronio (H₃O⁽⁺⁾) è un acido molto più forte dell'acqua, la sua base coniugata (H₂O) rappresenta un gruppo di partenza migliore dello ione idrossido. Il solo problema che nasce da questa strategia è che molti nucleofili, incluso il cianuro, sono disattivati in acidi forti per protonazione, rimuovendo efficacemente il co-reagente nucleofilo necessario per la sostituzione. Gli acidi forti HCl, HBr e HI non sono soggetti a questa difficoltà poiché le loro basi coniugate sono buoni nucleofili e sono basi perfino più deboli degli alcoli. Le equazioni seguenti illustrano alcune reazioni di sostituzione di alcoli che possono essere effettuate da questi acidi. Come era vero per gli alogenuri alchilici, la sostituzione nucleofila degli alcoli primari procede con un meccanismo S_N2, mentre gli alcoli ternari reagiscono attraverso un meccanismo S_N1. Le reazioni degli alcoli secondari possono avvenire con entrambi i meccanismi e spesso producono alcuni prodotti riorganizzati strutturalmente. I numari in parentesi in prossimità alle formule degli acidi minerali rappresentano la percentuale in peso di una soluzione acquosa concentrata, la forma con cui questi acidi vengono di solito utilizzati.

CH3CH2CH2CH2–OH +  HBr (48%)     CH3CH2CH2CH2–OH2(+) Br(–)     CH3CH2CH2CH2–Br +  H2O       SN2

(CH3)3C–OH +  HCl (37%)     (CH3)3C–OH2(+) Cl(–)     (CH3)3C(+) Cl(–) +  H2O    (CH3)3C–Cl +  H2O       SN1

Sebbene queste reazioni sono qualche volta riferite come "catalizzate da acidi", ciò non è strettamente corretto. Nella trasformazione gobale, un acido forte si converte in acqua, un acido molto debole, per cui è richiesta una quantità di HX almeno stechiometrica per ottenere una trasformazione dell'alcol in alogenuro alchilico. La necessità di utilizzare quntità equivalenti di acidi molto forti in questa reazione, limita l'utilità di quest'ultima agli alcoli del genere mostrati sopra. Gli alcoli aventi gruppi sensibili agli acidi non dovrebbero, naturalmente, sopportare un simile trattamento. Tuttavia, l'idea di modificare il gruppo -OH per aumentarne la stabilità come anione di partenza, può essere perseguita in altre direzioni. Il diagramma seguente mostra alcune modificazioni che si sono dimostrate efficaci. In tutti i casi, il gruppo ossidrilico è stato convertito nell'estere di un acido forte. I primi due esempi mostrano gli esteri solfonici descritti precedentemente. Il terzo e quarto esempio mostrano, ripettivamente, la formazione di un estere fosforoso (la X rappresenta atomi di bromo rimanenti o sostituenti addizionali dell'alcool) e di un estere cloro-solforoso. Tutti questi gruppi di partenza (colorati in blu) hanno acidi coniugati che sono molto più forti dell'acqua (dalle 13 alle 16 potenze di dieci), per cui l'anione di partenza è corrispondentemente più stabile dello ione idrossido. Il mesilato ed il tosilato sono composti particolarmente utili fra quelli che possono essere usati in reazioni di sostituzione con un'ampia varietà di nucleofili. Gli intermedi prodotti nelle reazioni degli alcoli con il tribromuro di fosforo ed il cloruro di tionile (ultimi due esempi) vengono raramente isolati e queste reazioni continuano per dare come prodotti i bromuri e i cloruri alchilici.

L'importanza degli esteri solfonici quali intermedi in reazioni di sostituzione nucleofile degli alcoli, può essere illustrata dalla seguente conversione dell'1-butanolo a pentan-nitrile (cianuro di butile), una reazione che non avviene con l'alcool da solo (vedi sopra). L'alogenuro fosforoso e di tionile, d'altra parte, agiscono solo per convertire gli alcoli nei corrispondenti alogenuri alchilici.

CH3CH2CH2CH2–OH + CH3SO2Cl

piridina

CH3CH2CH2CH2–OSO2CH3

Na(+) CN(–)

CH3CH2CH2CH2–CN + CH3SO2O(–) Na(+)

Alcuni esempi di reazioni di sostituzione degli alcoli che utilizzano questo metodo per attivare il gruppo ossidrile, sono mostrati nel diagramma successivo. I primi due casi servono a rafforzare l'evidenza del fatto che gli esteri solfonici derivati degli alcoli possono rimpiazzare gli alogenuri alchilici in una varietà di reazioni S_N2. I successivi due casi, dimostrano l'uso del tribromuro di fosforo nella conversione degli alcoli in bromuri. Questo reagente può essere utilizzato senza l'aggiunta di una base (ad es., la piridina), perché l'acido fosforoso prodotto è più debole di HBr. Il tribromuro di fosforo è il miglior composto da utilizzare con gli alcoli primari, dal momento che gli alcoli secondari danno spesso riarrangiamenti da prodotti risultanti dalla competizione di reazioni S_N1. Notare che l'ossigeno dell'etere, nella reazione 4, non è influenzato da questo reagente; mentre la sintesi alternativa che utilizza HBr concentrato scinde gli eteri. In modo simile, il tricloruro di fosforo (PCl₃) converte gli alcoli in cloruri alchilici, ma si preferisce per questa trasformazione, generalmente, il cloruro di tionile, poiché i prodotti inorganici sono gassosi (SO₂ e HCl). Il triioduro fosforoso non è stabile, ma può essere preparato in situ, miscelando fosforo rosso e bromo, ed agisce convertendo gli alcoli in ioduri alchilici. L'ultimo esempio mostra la reazione del cloruro di tionile con un alcool secondario chirale. La presenza di una base organica come la piridina è importante, in quanto essa fornisce una concentrazione sostanziosa di ione cloruro necessaria per la reazione S_N2 finale del clorosolfito intermedio. In assenza di base i clorosolfiti si decompongo a causa del calore, per dare l'atteso cloruro alchilico, conservandone la configurazione.
Gli alcoli terziari non vengono comunemente utilizzati per le reazioni di sostituzione del tipo ora discusso, in quanto i percorsi seguiti dalle reazioni S_N1 e E1 sono dominanti e difficili da controllare. Questo aspetto della chimica degli alcoli sarà affrontato nel prossimo paragrafo.

L'importanza degli esteri solfonici quali intermedi di reazione in molte reazioni di sostituzione non può essere sovradimensionata. Una dimostrazione rigorosa dell'inversione configurazionale che avviene nel sito di sostituzione nelle reazioni S_N2 fa uso di tali reazioni. Un esempio di una tale dimostrazione sarà illustrata sopra, premendo il pulsante sotto al diagramma "Una dimostrazione dell'inversione". Le abbreviazioni più comunemente utilizzate per i derivati solfonilici, sono forniti dalla tabella seguente.

Per una trattazione più completa delle reazioni di sostituzione dell'ossidrile, e per una descrizione di altri metodi selettivi di queste trasformazioni cliccare qui.

Reazioni di eliminazione

3. Reazioni di eliminazione degli alcoli

Nella discussione riguardante le reazioni degli alogenuri alchilici, abbiamo osservato che gli alogenuri primari e secondari si sottopongono a rapide elimininazioni E2 quando trattati cono basi forti, come l'idrossido e l'alcossido. Gli alcoli non subiscono tali reazioni di eliminazione indotte da basi, e sono, infatti, spesso utilizzati come solventi per tali reazioni. Questo è ancora un altro esempio di come la stabilità del gruppo di partenza spesso influenzi la velocità di una reazione.
Quando un alcool viene trattato con idrossido di sodio, avviene il seguente equilibrio acido-base. La maggioranza degli alcoli sono acidi leggermente più deboli dell'acqua per cui è favorito il lato sinistro.

R–O–H   +   Na⁽⁺⁾ OH^(–)     R–O^(–) Na⁽⁺⁾   +   H–OH

l'eliminazione di acqua da un alcool è denominata disidratazione. Ricordando che l'acqua è un gruppo di partenza molto migliore dello ione idrossido, esso risulta sensibile alla catalisi acida anziché a quella basica per ottenere tali reazioni. Quattro esempi di questa utile tecnica sono mostrati sotto. Notare che gli acidi alogenidrici (HX) non vengono normalmente utilizzati come catalizzatori perché le loro basi coniugate sono buoni nucleofili e possono, quindi, dare prodotti di sostituzione. Le basi coniugate degli acidi solforico e fosforico no sono buoni nucleofili e non danno prodotti di sostituzione sotto le usuali condizioni di un loro utilizzo.

I primi due esempi (prima riga in alto) sono tipici e la eliminazione, più facile nell'alcool terziario, suggerisce la predominanza di un carattere E1 per questa reazione. Ciò è in accordo con la tendenza che hanno gli alcoli primari e secondari di fornire prodotti strutturalmente riorganizzati. Anche le due ultime reazioni dimostrano che la regola di Zeitsev è applicabile alla disidratazione degli alcoli così come alle eliminazioni degli alogenuri alchilici. Da qui, l'isomero con il doppio legame più altamente sostituito è il favorito tra i prodotti.
Si dovrebbe notare che le disidratazioni catalizzate da acidi discusse in questa sede, sono l'inverso delle reazioni di idratazione catalizzate da acidi degli alcheni. Per la verità, per reazioni reversibili come questa, le leggi della termodinamica richiedono che il meccanismo, in entrambe le direzioni, proceda con lo stesso percorso. Questo è conosciuto come il principio della reversibilità microscopica. Per illustrarlo, il diagramma seguente elenca le tre fasi di ogni trasformazione. La reazione di disidratazione è mostrata da frecce in blu; la reazione di idratazione, da frecce in magenta. Gli intermedi di queste reazioni sono comuni ad entrambe, e sono implicati stati di transizione in comune. Questo può essere osservato chiaramente nei diagrammi di energia rappresentati cliccando sul pulsante sotto alle equazioni.

Le eliminazioni E2 degli alcoli indotte da basi possono essere realizzate se vengono utilizzati i loro esteri sofonici derivati. Ciò comporta il vantaggio di evitare gli acidi forti, che possono causare riarrangiamenti molecolari e/o, in alcuni casi, la migrazione del doppio legame. Dal momento che i derivati solfonici terziari sono alcune volte instabili, questo procedimento trova i migliori risultati con i mesilati ed i tosilati primari e secondari. L'applicazione di questa sequenza di reazioni è mostrata qui per il 2-butanolo. La regola di Zeitsev favorisce la formazione del 2-butene (cis + trans) sull'1-butene.

CH3CH2CH(CH3)–OH

CH3SO2Cl

CH3CH2CH(CH3)–OSO2CH3

C2H5O(–)Na(+)

CH3CH=CHCH3 + CH3CH2CH=CH2 + CH3SO2O(–) Na(+) + C2H5OH

L'eliminazione E2 degli alcoli terziari sotto condizioni relativamente non acide, possono essere portate a termine mediante trattamento con ossicloruro fosforoso (POCl₃) in piridina. Questa procedura è anche efficace per alcoli secondari stericamente impediti, ma per alcoli non impediti e per alcoli primari, una sostituzione S_N2 con ione cloruro del clorofosfato intermedio, entra in competizione con l'eliminazione. Alcuni esempi di queste ed altre reazioni correlate sono fornite dalla figura che segue. La prima equazione mostra la disidratazione di un alcol terziario. La predominanza del gruppo non-Zeitsev (doppio legame meno sostituito) è presumibilmente dovuta all'impedimento sterico degli atomi d'idrogeno del gruppo metilenico, che interferisce con l'approccio della base a questo sito. Il secondo esempio mostra due procedimenti di eliminazione applicati allo stesso alcool secondario. Il primo utilizza il metodo del POCl₃, che in questo caso funziona bene poiché la sostituzione S_N2 è ritardata dall'impedimento sterico. Il secondo metodo è un altro esempio in cui un estere solfonico intermedio conferisce reattività alogeno-simile ad un alcool. In ognuno dei casi, il gruppo anionico di partenza è la base coniugata di un acido forte.

Eliminazioni pirolitiche di tipo sin Gli esteri derivati dagli alcoli possono subire eliminazione sin unimolecolare per riscaldamento. Per osservarne degli esempi cliccare qui