Reazioni di eliminazione degli alogenuri alchilici

1. La reazione E2

Non abbiamo ancora preso in considerazione i fattori che influenzano le reazioni di eliminazione, come per l'esempio 3 presentato all'inizio di questo capitolo.
 

Sappiamo che non si prevede che il bromuro di t-butile reagisca attraverso un meccanismo S_N2. Inoltre, il solvente etanolo non è sufficientemente polare per facilitare una reazione S_N1. L'altro reagente, l'anione cianuro, è un buon nucleofilo; è anche una base discreta, pur essendo circa dieci volte più debole del bicarbonato. Di conseguenza, una eliminazione indotta da base sembra essere la sola reazione plausibile rimanente per questa combinazione di reagenti. Per assumere un quadro più chiaro dell'interazione di questi fattori, consideriamo la reazione di un alogenuro alchilico primario, il bromuro di isopropile, con due differenti nucleofili.

Nel metanolo usato qui come solvente, il metantiolato ha una nucleofilia più elevata del metossido di un fattore uguale a 100. Il metossido, d'altra parte, è approssimativamente 10⁶ volte più basico del metantiolato. Come risultato, osserviamo una netta differenza nei prodotti di reazione, che riflette la nucleofilia (legame con un carbonio elettrofilo) in confronto con la basicità (legame con un protone). Studi cinetici di queste reazioni mostrano che sono entrambe del secondo ordine (primo ordine in R-Br e primo ordine in Nu:^(–)), suggerendo un meccanismo bimolecolare per ognuna di esse. La reazione di sostituzione è chiaramente di tipo S_N2. La denominazione della reazione di eliminazione corrispondente è E2. A destra è mostrato un diagramma di energia del meccanismo E2 bimolecolare a singolo stadio. Dovremmo riconoscere che lo stato di transizione E2 è meno ben definito di quello delle reazioni S_N2. Si formano e si rompono più legami, con la possibilità di un continuum di stati in cui varia il grado di rottura dei legami C-X e di formazione dei legami C=C. Per esempio, se i gruppi R sul carbonio beta esaltano l'acidità del suo idrogeno, allora può avvenire una sostanziale rottura di C-H, prima che la subiscano altri legami. In modo simile, i gruppi che favoriscono la ionizzazione dell'alogeno possono generare uno stato di transizione con una sostanziosa carica positiva sul carbonio alfa e solo un piccolo grado di rottura dei legami C-H. Per la maggior parte degli alogenuri alchilici semplici, tuttavia, è appropriato supporre uno stato di transizione bilanciato, in cui avvengano variazioni uguali e sincronizzate per tutti i legami. Un tale modello aiuta a spiegare una importante regioselettività mostrata da queste reazioni di eliminazione.

Se due o più gruppi strutturalmente distinti di idrogeni beta sono presenti in un dato reagente, allora si possono formare diversi isomeri costituzionali degli alcheni per eliminazione E2. Questa situazione è illustrata dagli esempi di eliminazione che seguono, per il 2-bromobutano ed il 2-bromo-2,3-dimetilbutano.

Con l'utilizzo dello ione idrossido, un nucleofilo fortemente basico, indirizziamo queste reazioni verso l'eliminazione. In entrambi i casi, vi sono due insiemi diversi di idrogeni beta, disponibili per la reazione di eliminazione (sono colorati in rosso ed in arancione, ed il carbonio è in blu). Se la velocità di ogni possibile reazione di eliminazione fosse la stessa, ci dovremmo attendere che le quantità dei prodotti isomerici di eliminazione rispecchiassero il numero di idrogeni che partecipano alla reazione. Per esempio, poiché vi sono tre atomi d'idrogeno primari (in rosso) e due atomi d'idrogeno secondari (in arancione) sugli atomi di carbonio beta del 2-bromobutano, la statistica suggerirebbe un rapporto 3:2 di 1-butene e 2-butene nei prodotti. Questo non si osserva, in quanto l'ultimo dei due composti predomina secondo un rapporto 4:1. Questa incongruenza con quanto atteso statisticamente è perfino più pronunciata nel secondo esempio, dove vi sono sei beta-idrogeni primari ed un idrogeno terziario. Questi risultati indicano una forte regioselettività che favorisce il prodotto di un doppio legame più altamente sostituito, una legge empirica denominata regola di Zaitsev.

Il principale fattore che contribuisce al comportamento della regola di Zeitsev è la stabilità dell'alchene. Abbiamo notato precedentemente che i doppi legami carbonio-carbonio vengono stabilizzati (termodinamicamente) da sostituenti alchilici, e che questa stabilizzazione si potrebbe valutare con appropriate misure del calore di idrogenazione. Poiché lo stato di transizione di E2 possiede un significativo carattere di doppi legame carbonio-carbonio, le differenze di stabilità degli alcheni si rifletterà negli stati di transizione delle reazioni di eliminazione, e quindi nell'energia di attivazione degli stadi determinanti per la velocità. Da questa considerazione anticipiamo che se due o più alcheni possono essere generati da una reazione di eliminazione E2, l'alchene più stabile si formerà molto più rapidamente e diventerà, quindi, il prodotto predominante. Quanto detto è illustrato per il 2-bromometano, dal diagramma di energia sulla destra. La propensione delle eliminazioni E2 a fornire come prodotto l'alchene più stabile influenza anche la distribuzione dei prodotti stereomerici. Nella eliminazione del 2-bromobutano, ad es., troviamo che il rapporto tra trans-2-butene e cis-2-butene è di 6:1.
La regola di Zeitsev funziona bene con semplici reazioni di eliminazione dei cloruri, bromuri e ioduri alchilici purché vengano utilizzate basi forti relativamente piccole. Quindi, basi come l'idrossido, il metossido e l'etossido danno risultati comparabili. Basi voluminose come il tert-butossido, tendono a dare rese più elevate di isomeri di doppi legami meno sostituiti, una caratteristica attribuita all'impedimento sterico. Nel caso del 2-bromo-2,3-dimetilbutano, descritto sopra, il tert-butossido ha fornito 2,3-dimetil-1-butene e 2,3-dimetil-2-butene in rapporto 4:1 (essenzialmente, il risultato opposto a quello ottenuto con l'idrossido o il metossido). Questo punto sarà ulteriormente discusso quando ne sapremo di più intorno alla struttura dello stato di transizione E2.

Regola di Bredt

Non si deve mai trascurare l'importanza nel mantenere una configurazione planare delle componenti del carbonio nel doppio legame trigonale. La migliore condizione per avere la formazione del legame p, gli orbitali p su questi atomi di carbonio devono essere paralleli, e la risultante configurazione planare doppiamente legata è più stabile della configurazione ritorta alternativa di circa 60 kcal/mole. Questo vincolo strutturale è responsabile dell'esistenza degli stereoisomeri degli alcheni, quando permesso dai modelli di sostituzione. Esso proibisce anche certe reazioni di eliminazione degli alogenuri alchilici biciclici, che potrebbe essere favorevole in casi più semplici. per esempio, il cloruro di bicicloottile terziario, mostrato sotto, sembra essere simile al cloruro di tert-butile, ma non subisce eliminazione, perfino quando è trattato con una base forte (ad es. KOH o KOC₄H₉). Vi sono sei idrogeni beta equivalenti che potrebbero essere attaccati dalla base (due di questi sono colorati in blu come riferimento), per cui una reazione E2 sembrerebbe plausibile. Il problema di questa eliminazione è che il doppio legame risultante dovrebbe essere soggetto ad una configurazione severamente ritorta (non planare) a causa della struttura a ponte dello scheletro di carbonio. Gli atomi di carbonio di questo doppio legame ritorto, sono colorati in rosso e in blu, rispettivamente, e una proiezione di Newman che guarda verso il basso il legame ritorto, è disegnata sulla destra. Poiché non si può formare un legame p, l'ipotetico alchene non esiste. Impedimenti strutturali come questo s'incontrano spesso in piccoli sistemi di anelli a ponte, ed obbediscono alla cosiddetta regola di Bredt.

La regola di Bredt non deve essere applicata ciecamente a tutti i sistemi di anelli a ponte. Se sono presenti grandi anelli, la loro flessibilità conformazionale può permettere una buona sovrapposizione degli orbitali p di un doppio legame di una testa di ponte. Questo è simile al fatto che i trans-cicloalcheni non possono essere preparati se l'anello è piccolo (da 3 a 7 membri), ma possono essere isolati da sistemi più grandi di anelli. L'agente anti tumorale tassolo, possiede una tale doppio legame sulla testa di ponte (colorato in rosso), come mostrato dalla seguente illustrazione. Il sistema anulare biciclo[3,3,1] ottano rappresenta il più piccolo di tali sistemi in cui sia stato osservato un doppio legame di testa di ponte. L'illustrazione del tassolo sulla destra mostra questo sistema. Il doppio legame di testa di ponte (in rosso) ha una orientazione cis nell'anello a sei membri (clorato in blu), ma una orientazione trans nel più grande anello ad otto membri.

2. Stereochimica della reazione E2

Le reazioni di eliminazione E2 di certi alogenuri cicloalchilici isomerici, mostrano velocità e regioselettività inusuali, che non sono spiegate in base ai principi finora discussi. Per esempio, il trans-2-metil-1-clorocicloesano reagisce con KOH, in soluzione alcolica, molto più lentamente del suo isomero cis. Inoltre, il prodotto di eliminazione dell'isomero trans è il 3-metilcicloesene (non previsto dalla regola di Zaitsev), mentre l'isomero cis dà il previsto 1-metilcicloesene, come prodotto principale Queste differenze sono dalla prima delle due reazioni, nel diagramma seguente.
A differenza delle strutture a catena aperta, i composti ciclici limitano generalmente l'orientazione spaziale dei sostituenti anulari a relativamente poche disposizioni. Conseguentemente, le reazioni condotte su tali substrati spesso ci forniscono informazioni circa l'orientazione preferenziale di specie reagenti nello stato si transizione. Gli stereoisomeri sono particolarmente adatti in tale contesto, per cui i risultati qui mostrati contengono importanti informazioni sullo stato di transizione E2.

L'interpretazione più sensata delle reazioni di eliminazione degli alocicloalcani 2- e 4-sostituiti è che questa reazione preferisce un'orientazione anti dell'alogeno ed il beta-idrogeno che viene attaccato dalla base. Queste orientazioni di tipo anti sono colorate in rosso nelle equazioni di cui sopra. I composti qui presenti sono tutti con anelli a sei membri, per cui l'orientazione anti dei gruppi richiede che essi assumano una una conformazione biassiale. Le differenze del tasso di produzione osservate sono il risultato di una preferenza sterica per l'orientazione equatoriale dei grandi sostituenti, che riduce la concentrazione effettiva dei conformeri aventi un alogeno assiale. Nel caso degli isomeri dell'1-bromo-4-tert-butilcicloesano, il gruppo tert-butile è così grande che assumerà sempre l'orientazione equatoriale, lasciando il bromo assiale nell'isomero cis ed equatoriale in quello trans. A causa della simmetria, i due atomi d'idrogeno beta, assiali, nell'isomero cis reagiscono in ugual modo con una base, con il risultato di ottenere una rapida eliminazione dello stesso alchene (in realtà, una miscela racemica). Questo riflette la costante orientazione anti di questi atomi d'idrogeno rispetto all'atomo di cloro. Per assumere una conformazione con il bromo assiale, l'isomero trans deve tollerare serie distorsioni d'affollamento. Tali conformeri sono dunque presenti in concentrazioni estremamente basse, e la velocità dell'eliminazione è molto lenta. Invero, predomina la reazione di sostituzione dall'anione idrossido.
Una simile analisi degli isomeri dell'1-cloro-2-metilcicloesano spiega le differenze di entrambe la velocità che la regioselettività. Sia il cloro che i gruppi metilici possono assumere una orientazione equatoriale in una conformazione a sedia dell'isomero trans, come mostrato nella prima equazione. Il cloro assiale necessario per la reazione di eliminazione E2 è presente solo nel meno stabile conformero a sedia alternativo, ma questa struttura ha soltanto un idrogeno beta assiale (colorato in rosso), e l'eliminazione che ne risulta fornisce il 3-metilcicloesene. Nell'isomero cis, il più piccolo atomo di cloro assume una posizione assiale nella più stabile conformazione a sedia dove vi sono due atomi d'idrogeno beta assiali. Il più stabile 1-metilcicloesene è quindi il prodotto predominante, e la velocità globale è relativamente alta.
A destra è mostrato un orbitale dello stato di transizione anti. Notare che la base attacca l'alogenuro alchilico dal lato opposto dell'alogeno, proprio come nel meccanismo S_N2. In questo disegno, gli atomi carbonio α e β sono sottoposti ad una reibridizzazione da sp³ a sp² e lo sviluppo del legame π è disegnato con linee tratteggiate di colore blu. Il simbolo R rappresenta un gruppo alchilico o un idrogeno. Dal momento che sia la base che l'alogenuro alchilico sono presenti nello stato di transizione, la reazione è bimolecolare ed esibisce una cinetica del secondo ordine. Dovremmo notare, tra parentesi, che uno stato di transizione sin dovrebbe anche fornire una buona sovrapposizione di orbitali per l'eliminazione, ed in alcuni casi, dove una orientazione anti è impedita da vincoli strutturali, è stata osservata l'eliminazione sin.
E' anche degno di nota che gli stati di transizione anti sono stati i preferiti in diverse reazioni di addizione degli alcheni, per cui vi è un'interessante simmetria in queste trasformazioni d'inversione strutturale.

Per osservare un modello animato di eliminazione E2

L'orientazione anti, preferita dagli stati di transizione di E2, è in larga parte dovuta ad un effetto stereoelettronico. Questo spetto di queste reazioni può essere esplorato cliccando qui.

Essendo giunti ad un plausibile ed utile modello dello stato di transizione E2, possiamo comprendere perché una base voluminosa potrebbe spostare la regioselettività della reazione via dall'isomero del doppio legame maggiormente sostituito. L'impedimento sterico all'attacco della base ad un beta-idrogeno di un sito altamente sostituito, potrebbe dirottare tale attacco verso un sito meno sostituito.

Per osservare l'effetto dell'impedimento sterico ad un carbonio beta allo stato di transizione E2

3. La reazione E1

Proprio come esistono due meccanismi di sostituzione nucleofila, così vi sono due meccanismi di eliminazione. Il meccanismo E1 è quasi identico al meccanismo S_N1, salvo quella parte della reazione condotta dal carbocatione intermedio. Come illustrato dalle seguenti equazioni, un carbocatione che trasporta idrogeni beta può funzionare sia come un acido di Lewis (elettrofilo), come avviene nella reazione S_N1, sia da acido di Brønsted, come nella reazione E1.

Quindi, l'idrolisi del cloruro di tert-butile in un solvente misto di acqua e acetonitrile, forma una miscela di 2-metil-2-propanolo (60%) e 2-metilpropene (40%) con una velocità indipendente dalla concentrazione di acqua. L'alcool è il prodotto di una reazione S_N1 e l'alchene è il prodotto della reazione E1. Le caratteristiche di questi due meccanismi di reazione sono similari, come previsto. Entrambi mostrano un cinetica del primo ordine; nessuno dei due è molto influenzato da variazioni del nucleofilo/base; entrambi sono relativamente non stereospecifici.

Per riassumere, quando si sono formati i carbocationi intermedi, prevediamo che essi reagiscano ulteriormente in uno o più dei seguenti modi:

Dal momento che le reazioni S_N1 ed E1 procedono attraverso lo stesso carbocatione intermedio, i rapporti tra i prodotti sono difficili da controllare e generalmente hanno luogo sia la sostituzione che l'eliminazione.

Avendo discusso i molti fattori che influenzano la sostituzione nucleofila e le reazioni di eliminazione degli alogenuri alchilici, possiamo ora affrontare il problema pratico di prevedere quale prodotto si ottiene più verosimilmente, quando una dato alogenuro alchilico reagisce con un dato nucleofilo. Come notato in precedenza, occorre prendere in considerazione diverse variabili, le più importanti delle quali sono la struttura del gruppo alchilico e la natura del reagente nucleofilo. La natura dell'alogeno sostituente sull'alogenuro alchilico non è generalmente importante se esso è Cl, Br o I. Nei casi in cui entrano in competizione reazioni S_N2 ed E2, i cloruri forniscono, generalmente, più eliminazioni degli ioduri, poiché la più elevata elettronegatività del cloro accresce l'acidità dei beta-idrogeni. Per la verità, sebbene i floruri alchilici siano relativamente non reattivi, quando si forzano le reazioni con nucleofili basici, avviene l'eliminazione (ricordare l'alt elettronegatività del fluoro). 

Eliminazioni sin pirolitiche Un altro tipo di reazione di eliminazione vicinale procede attraverso un meccanismo sin unimolecolare.  Per osservare alcuni esempi di queste eliminazioni termiche cliccare qui

Sommario dei fattori che influenzano le reazioni degli alogenuri alchilici

La tavola seguente riassume i risultati attesi dalle reazioni degli alogenuri alchilici con nucleofili. Si è assunto che gli alogenuri alchilici abbiamo uno o più idrogeni beta, rendendo possibile l'eliminazione: si presume, inoltre, che siano utilizzati solventi con bassa costante dielettrica (ad es., acetone, etanolo, tetraidrofurano ed acetato di etile). Quando un solvente con alta costante dielettrica potrebbe influenzare la reazione in modo significativo, esso è colorato in rosso. Notare che gli alogeni legati ad atomi di carbonio con ibridizzazione sp² o sp, normalmente non si sottopongono a reazioni di sostituzione o di eliminazione da parte di reagenti nucleofili.