Reazioni di sostituzione aromatica

L'eccezionale stabilità dell'idrocarburo insaturo benzene è stata discussa in un precedente capitolo. La reattività chimica del benzene contrasta con quella degli alcheni in quanto le reazioni di sostituzione avvengono in preferenza sulle reazioni di addizione, come illustrato nel diagramma seguente (alcune comparabili reazioni del cicloesene sono mostrate nella finestra verde).

Sono state osservate molte altre reazioni di sostituzione del benzene, le cui cinque più utili sono elencate sotto (clorurazione e bromurazione sono le più comuni reazioni di alogenazione). Poiché i reagenti e le condizioni d'impiego in queste reazioni sono elettrofile, ci riferisce comunemente ad esse con il termine di sostituzione aromatica elettrofila. I catalizzatori ed i co-reagenti servono a formare le forti specie elettrofile per eseguire la prima fase della sostituzione. Lo specifico elettrofilo ritenuto che funzioni per ognuno dei tipi di reazioni è elencato nella colonna a destra.

1. Un meccanismo per le reazioni di sostituzione elettrofila del benzene

E' stato proposto un meccanismo a due fasi per queste reazioni di sostituzione elettrofila. Nella prima fase, lenta o determinante per la velocità, l'elettrofilo forma un legame sigma sull'anello benzenico, generando un benzenonio intermedio caricato positivamente. Nelle seconda fase, veloce, un protone viene rimosso da questo intermedio, realizzando un anello benzenico sostituito. La seguente illustrazione, in quattro parti, mostra questo meccanismo per la reazione di bromurazione. Inoltre, si può osservare un disegno animato.

Bromurazione del benzene - Un esempio di sostituzione aromatica elettrofila There are four stages to this slide show. These may be viewed repeatedly by continued clicking of the "Next Slide" button.   To see an animated model of this reaction using ball&stick models   .

Questo meccanismo di sostituzione aromatica elettrofila dovrebbe essere considerata nel contesto di altri meccanismi che coinvolgono carbocationi intermedi. Questi includono le reazioni di alogenuri alchilici di tipo S_N1 ed E1, e le reazioni di addizione di alcheni con acidi di Brønsted.

Per riassumere, quando si formano carbocationi intermedi ci si può attendere che essi reagiscano con uno o più dei seguenti modi:

Le reazioni S_N1 ed E1 sono rispettivamente esempi dei primi due modi di reagire. La seconda fase delle reazioni di addizione degli alcheni procede con il primo modo, ed alcune di queste tre reazioni possono esibire riordinamento molecolare se si forma un carbocatione intermedio instabile. Il carbocatione intermedio nella sostituzione aromatica elettrofila (lo ione benzenonio) è stabilizzato dalla delocalizzazione di carica (risonanza) per cui esso non è soggetto al riordinamento. In linea di principio esso potrebbe reagire in entrambi i modi 1 o 2, ma il vantaggio energetico nella riformazione di anello aromatico conduce esclusivamente a reagire con il modo 2 (cioè, perdita di protone).

2. Reazioni di sostituzione dei derivati del benzene

Quando composti del benzene sostituito si sottopongono a reazioni di sostituzione elettrofila del tipo discussa prima, possono essere considerate due caratteristiche connesse tra di loro:

I. La prima è la reattività relativa del composto in confronto al benzene stesso. Esperimenti hanno mostrato che i sostituenti sull'anello benzenico possono influenzare la reattività in modo profondo. Per esempio, un sostituente ossidrilico o metossilico aumenta la velocità della sostituzione elettrofila di circa diecimila volte, come illustrato dal caso dell'anisolo nella dimostrazione virtuale (sopra). per contro, un sostituente azotato diminuisce la reattività dell'anello di circa un milione di volte. Questa attivazione o disattivazione dell'anello benzenico riguardo alla sostituzione elettrofila può essere correlata all'influenza dei sostituenti che donano o per catturano elettroni, come da misurazione dei momenti di dipolo molecolari. Nel diagramma seguente possiamo vedere che i sostituenti donatori di elettroni (dipoli in blu) attivano l'anello benzenico verso l'attacco elettrofilo, ed i sostituenti che catturano elettroni (dipoli in rosso) disattiavano l'anello (lo rendono meno reattivo verso l'attacco elettrofilo).

L'influenza che esercita un sostituente sulla reattività di un anello benzenico può essere spiegata dall'interazione di due effetti:

Il primo è l'effetto induttivo del sostituente. La maggioranza degli elementi chimici, otre ai metalli ed al cabonio, hanno una elettronegatività significativamente più elevata dell'idrogeno. Conseguentemente, i sosituenti in cui atomi di azoto, ossigeno ed alogeni formano legami sigma sull'anello aromatico esercitano una cattura di elettroni induttiva che disattiva l'anello (diagramma a sinistra sotto).
Il secondo effetto è il risultato di coniugazione di una funzione sostituente con l'anello aromatico. Quest interazione da coniugazione facilita la donazione o la cattura di una coppia di elettroni, verso o dall'anello benzenico, in un modo diverso dallo spostamento di tipo induttivo. Se l'atomo legato all'anello ha uno o più coppie di elettroni di non legame nel guscio di valenza, gli elettroni possono fluire nell'anello aromatico per coniugazione p-p (risonanza), come nel diagramma centrale. Infine, doppi e tripli legami polari coniugati con l'anello benzenico possono catturare elettroni, come nel diagramma a destra. Nota che negli esempi di risonanza non tutti i contribuenti sono mostrati. In entrambi i casi la distribuzione di carica nell'anello benzenico è più alta nelle posizioni orto e para del sostituente.
Nel caso dei gruppi attivatori dell'azoto e dell'ossigeno mostrati nella prima riga del diagramma precedente, la donazione di elettroni da risonanza domina l'effetto induttivo e questi composti mostrano eccezionale reattività  nelle reazioni di sostituzione elettrofila. sebbene gli atomi degli alogeni abbiano coppie di elettroni nel guscio di valenza di non legame che partecipano alla coniugazione p-p, predomina il loro forte effetto induttivo, e composti come il clorobenzene sono meno reattivi del benzene. I tre esempi più a sinistra della riga in fondo (nello stesso diagramma) sono esempi di cattura elettronica dovuta alla coniugazione del doppio o triplo legame, ed in questi casi l'ulteriore effetto induttivo esalta la disattivazione dell'anello benzenico. I sostituenti alchilici come il metile accresce la nucleofilia degli anelli aromatici nello stesso modo con cui agiscono sui doppi legami.

II. Il secondo fattore che assume importanza nelle reazione dei benzeni sostituiti riguarda la posizione a cui avviene la sostituzione elettrofila. Dal momento che un benzene monosostituito ha due posizioni orto equivalenti, due posizioni meta equivalenti ed una unica posizione para, si possono formare tre possibili isomeri costituzionali in tale sostituzione. Se la reazione avviene egualmente bene su tutte le posizioni disponibili, la miscela di prodotti isomerici prevista statisticamente dovrebbe essere formata dal 40% orto, 40% meta ed 20% para. Inoltre, scopriamo che la natura del sostituente influenza questo prodotto in modo eclatante. La bromurazione del metossibenzene (anisolo) è molto rapida e fornisce principalmente l'isomero para-bromo, accompagnato dal 10% dall'isomero orto e solo da una traccia dell'isomero meta. La bromurazione del nitrobenzene richiede forte riscaldamento e produce l'isomero meta-bromo quale prodotto principale.

Alcuni ulteriori esempi di distribuzione dei prodotti isomerici in altre sostituzioni elettrofile sono forniti dalla tavola che segue. E' importante qui notare che le condizioni di reazione per queste sostituzioni non sono le stesse, e possono essere regolate per adeguarle alla reattività del reagente C₆H₅-Y. L'alta reattività dell'anisolo, per esempio, richiede che le prime due reazioni siano condotte condizioni molto miti (bassa temperatura e poco o niente catalizzatore). Il reagente nistrobenzene nel terzo esempio è molto poco reattivo, per cui si possono utilizzare condizioni di reazione abbastanza severe affinché quest'ultima avvenga.

Y in C6H5–Y	Reazione	% Prodotto orto	% Prodotto meta	% Prodotto para
–O–CH3	Nitrazione	30–40	0–2	60–70
–O–CH3	Acilazione F-C	5–10	0–5	90–95
–NO2	Nitrazione	5–8	90–95	0–5
–CH3	Nitrazione	55–65	1–5	35–45
–CH3	Solfonazione	30–35	5–10	60–65
–CH3	Acilazione F-C	10–15	2–8	85–90
–Br	Nitrazione	35–45	0–4	55–65
–Cl	Clorurazione	40–45	5–10	50–60

Queste osservazioni, e molte altre simili ad esse, hanno condotto i chimici a formulare una classificazione empirica dei vari gruppi sostituenti incontrati comunemente nelle reazioni di sostituzione aromatica. Quindi, i sostituenti che attivano l'anello benzenico verso l'attacco elettrofilo dirigono la sostituzione nelle posizioni para ed orto. Con alcune eccezioni, come gli alogeni, i sostituenti disattivanti, dirigono la sostituzione verso la posizione meta. La seguente tabella riassume questa classificazione.

Le informazioni riassunte nella tavola sopra è molto utile per razionalizzare e prevedere il corso delle reazioni di sostituzione aromatica, ma nella pratica la maggior parte dei chimici desiderano capire i principi fisici soggiacenti che contribuiscono a questa classificazione empirica. Abbiamo già analizzato le proprietà di attivazione e di disattivazione dei sostituenti in termini di effetti induttivi e di risonanza, e questi stessi fattori possono essere usati per razionalizzare la loro influenza sull'orientamento della sostituzione.
La prima cosa da riconoscere è che le proporzioni delle sostituzioni in posizioni orto, meta e para, in un dato caso, riflettono i tassi di andamento relativi delle reazioni di sostituzione per ognuna di queste posizioni. Se utilizziamo la nitrazione del benzene quale riferimento, possiamo assegnare il valore di 1,0 al tasso di reazione di uno degli atomi di carbonio. Dal momento che ci sono sei atomi di carbonio equivalenti nel benzene, il tasso di reazione totale dovrebbe essere uguale a 6,0. Se esaminiamo allo stesso modo la nitrazione del toluene, del tert-butilbenzene, del clorobenzene e del benzoato di etile, possiamo assegnare i relativi tassi di reazione delle posizioni orto, meta e para per ognuno di questi composti. Questi tassi relativi sono mostrati (in rosso) nell'illustrazione seguente, ed il tasso totale fornito sotto per ogni struttura, rispecchia il rapporto 1 a 2 delle posizioni orto e meta rispetto alla posizione para. I relativi tassi di reazione globali, riferiti al valore 1,0 del benzene, sono calcolati dividendo per sei. Chiaramente, i sostituenti alchilici attivano l'anello benzenico nella reazione di nitrazione, ed i sostituenti estere e cloro disattivano l'anello.

Dai dati riguardanti il tasso di reazione di questo tipo, è semplice calcolare le proporzioni dei tre isomeri di sostituzione. Il toluene dà il 58,5% di orto-nitrotoluene, il 37% di para-nitrotoluene e solo il 4,5% del meta isomero. L'aumentata quantità del gruppo tert-butile impedisce l'attacco alle posizioni orto, essendo la miscela globale del prodotto costituita dal 16% di orto-nitro, 8% di meta-nitro e 75% di para-nitro composto. Sebbene il clorobenzene sia molto meno reattivo del benzene, il tasso di produzione della sostituzione in orto e para eccede fortemente quello della sostituzione in meta, dando un prodotto che è una miscela del 30% di orto e del 70% di para-nitroclorobenzene. Infine, l'estere benzoico ha fornito in maniera predominante il prodotto meta-nitro (73%) accompagnato dagli isomeri orto (22%) e para (5%), come mostrato dai relativi tassi. Studi sui tassi e prodotti equivalenti ad altre reazioni di sostituzione sono giunti a conclusioni simili. Per esempio, la clorurazione elettrofila del toluene avviene centinaia di volte più velocemente della clorurazione del benzene, ma i tassi relativi sono tali che i prodotti sono per il 60% orto-clorotoluene, 39% para e 1% meta isomeri, un rapporto simile a quello osservato per la nitrazione.

La maniera in cui specifici sostituenti influenzano l'orientazione della sostituzione elettrofila di un anello benzenico è mostrata nel seguente diagramma interattivo. Come notato nell'illustrazione di apertura, la fase determinante per il prodotto nel meccanismo di sostituzione è la prima, che è anche la fase lenta o determinante per il tasso di produzione. Non è sorprendente, quindi, che vi sia un'approssimata correlazione tra l'effetto esalante il tasso di produzione di un sostituente e la sua influenza nel direzionare la posizione. La precisa influenza di un dato sostituente si osserva meglio guardando le sue interazioni con la carica positiva delocalizzata sui cationi benzonio intermedi generati dal legame con l'elettrofilo su ognuno dei tre siti di sostituzione. Ciò si può ottenere per sette rappresentativi sostituenti utilizzando i pulsanti di scelta sottostanti il diagramma.

Y–	CH3	Cl o Br	NO2	RC=O	SO3H	OH	NH2

Nel caso dei sostituenti alchilici, la stabilizzazione di carica è la più elevata quando il gruppo alchilico è legato ad uno degli atomi di carbonio caricati positivamente del benzonio intermedio. Questo succede solo per l'attacco elettrofilo nelle posizioni orto e para, cosicché i sostituenti favoriscono la formazione di tali prodotti. E' interessante sottolineare che i principali sostituenti alchlici, specialmente il metile, forniscono una stabilizzazione di una carica adiacente più grande di più gruppi sostituiti (notare la più elevata reattività del toluene confrontata con il tert-butilbenzene).
I sostituenti nitro (NO₂), acido solfonico (SO₃H) e carbonile (C=O) hanno una completa o parziale carica positiva sull'atomo legato all'anello aromatico. Strutture in cui cariche simili sono ravvicinate tra esse sono destabilizzate dalla repulsione elettrostatica, per cui questi sostituenti inibiscono la sostituzione in posizione orto e para più della sostituzione in meta. Di conseguenza, i prodotti meta predominano quando la sostituzione elettrofila viene forzata a giungere ad avvenire.
Tutti i sostituenti alogeni ( X ), O-R ed NR₂ esercitano un effetto induttivo destabilizzante su una carica positiva adiacente, dovuta all'alta elettronegatività degli atomi sostituenti. A causa di sé stessi, questo favorirebbe la sostituzione in posizione meta; tuttavia, questi atomi sostituenti hanno tutti coppie di legame di non valenza che servono a stabilizzare un carica positiva adiacente attraverso il legame p, con la risultante delocalizzazione di carica. Di conseguenza, tutti questi sostituenti dirigono la sostituzione verso le posizioni orto e para. Il bilanciamento tra cattura elettronica induttiva e coniugazione p-p è tale che i sostituenti azoto ed ossigeno hanno una influenza stabilizzante globale sull'intermedio benzonio ed aumenta il tasso di sostituzione marcatamente, mentre i sostituenti alogeni hanno un'influenza globale destabilizzante.

3. Caratteristiche delle reazioni di sostituzione specifiche

Alogenazione: C6H6 +   Cl2 e calore  FeCl3 catalizzatore ——> C6H5Cl Clorobenzene + HCl Nitrazione: C6H6 +   HNO3 e calore  H2SO4 catalizzatore ——> C6H5NO2 Nitrobenzene + H2O Solfonazione: C6H6 +   H2SO4 + SO3     e calore ——> C6H5SO3H Acido benzenesolfonico  + H2O Alchilazione: Friedel-Crafts C6H6 +   R-Cl e calore  AlCl3 catalizzatore ——> C6H5-R Un arene + HCl Acilazione: Friedel-Crafts C6H6 +   RCOCl e calore  AlCl3 catalizzatore ——> C6H5COR Un aril chetone + HCl

Le condizioni comunemente utilizzate per le reazioni di sostituzione aromatica qui discusse sono ripetute nella tavola a destra. La reattività elettrofila di questi diversi reagenti varia. Troviamo, ad esempio, che la nitrazione del nitrobenzene avviene agevolmente a 95 ºC, dando meta-dinitro benzene, mentre la bromurazione del nitrobenzene (catalizzatore ferrico) richiede una temperatura di 140 ºC. Ancora, come notato precedentemente, il toluene si sottopone a nitrazione circa 25 volte più velocemente del benzene, ma la clorurazione del toluene oltre 500 volte più veloce di quella del benzene. Da questo possiamo concludere che il reagente della nitrazione è più reattivo e meno selettivo dei reagenti dell'alogenazione.
La solfonazione e la nitrazione forniscono entrambe l'acqua come sottoprodotto. Questo non influenza significativamente la reazione di nitrazione (notare la presenza di acido solforico quale agente disidratante), ma la solfonazione è reversibile ed è portata a compimento dall'addizione di triossido di zolfo, che converte l'acqua in acido solforico. La reversibilità della reazione di solfonazione è occasionalmente utile per rimuovere questo gruppo funzionale.
Il reagente di acilazione di Friedel-Crafts è composto normalmente da un alogenuro o da un'anidride acilica miscelato con un catalizzatore acido di Lewis come AlCl₃. Questo produce un catione acilio, R-C≡O⁽⁺⁾, od una specie simile. Come gli elettrofili non sono eccezionalmente reattivi, così la reazione di acilazione è generalmente ristretta a sistemi aromatici che sono almeno reattivi come il clorobenzene. Il disolfuro di carbonio è spesso usato come solvente, dal momento che esso non è reattivo e viene facilmente rimosso dal prodotto. Se il substrato sono derivati molto reattivi del benzene come l'anisolo, gli esteri o gli acidi carbossilici possono essere fonte di elettrofili di acilazione. Alcuni esempi di reazioni di acilazione di Friedel-Crafts sono mostrati nel diagramma che segue. Il primo dimostra che possono essere utilizzati come reattivi agenti di acilazione inusuali. Il secondo fa uso di un'anidride quale reagente di acilazione, ed il terzo illustra la facilità con cui reagisce l'anisolo, come sottolineato in precedenza. Il reagente H₄P₂O₇ utilizzato qui è un'anidride dell'acido fosforico chiamato acido pirofosforico. Infine, il quarto esempio illustra alcuni importanti punti. dal momento che il gruppo nitro è un potente sostituente disattivante, l'acilazione di Friedel-Crafts del nitrobenzene non avviene sotto qualunque condizione. Tuttavia, la presenza di un secondo gruppo sostituente fortemente attivante permette l'acilazione; il sito di reazione è quello favorito da entrambi i sostituenti.

Una comune caratteristica delle reazioni di acilazione, alogenazione, nitrazione e solfonazione è che esse introducono sull'anello benzenico un sostituente disattivante. Come risultato, non dobbiamo normalmente temere che si formino prodotti di disostituzione. L'achilazione di Friedel-Crafts, d'altra parte, introduce un sostituente attivante (un gruppo alchilico), per cui può avere luogo più di una sostituzione. Se il benzene sta per essere alchilato, come nella seguente sintesi del tert-butilbenzene, il prodotto monoalchilato viene favorito utilizzando un largo eccesso di questo reagente. Quando il rapporto molare tra benzene ed alogenuro alchilico scende al di sotto di 1:1, il para-ditert-butilbenzene diventa il maggior prodotto.

I carbocationi elettrofili richiesti per l'alchilazione possono essere ottenuti dagli alogenuri alchilici (come sopra), dagli alcheni + acido forte, o dagli alcoli + acido forte. Dal momento che i 1º-carbocationi sono inclini al riarrangiamento, non è normalmente possibile introdurre, con alchilazione di Friedel-Crafts, sostituenti 1º-alchilici più grandi degli etili. Per esempio, la reazione di eccesso di benzene con l'1-cloropropano e cloruro di alluminio fornisce isopropilbenzene (cumene) con una buona resa.

Esempi aggiuntivi di reazioni di alchilazione di Friedel-Crafts sono mostrati nel diagramma seguente.

Il primo ed il terzo esempio mostrano come alcheni ed alcoli possono essere fonte di reattivi carbocationici elettrofili. Il catione trimetilfenile ottenuto nel terzo caso è relativamente poco reattivo, fatto dovuto all'estesa risonanza da delocalizzazione di carica, e sostituisce solo anelli aromatici altamente attivati. Il secondo esempio mostra un interessante caso in cui un policlororeagente viene usato come agente alchilante. Un eccesso pari a quattro volte di tetracloruro di carbonio è utilizzato per evitare la trialchilazione di questo reagente, un processo ritardato dall'impedimento sterico. Il quarto esempio illustra la scarsa selettività posizionale spesso rinvenuta nelle reazioni di alchilazione di anelli benzenici attivati. Il voluminoso gruppo tert-butilico finisce per attaccarsi al reattivo anello del meta-xilene nella posizione meno impedita. Questo può non essere la posizione di legame iniziale, poiché i polialchilbenzeni si riordinano sotto le condizioni di Friedel-Crafts (il para-dipropil benzene si riarrangia in meta-dipropilbenzene per riscaldamento con AlCl₃).

Un interesse pratico dell'utilizzo delle reazioni di sostituzione aromatica elettrofila nelle sintesi, è la separazione delle miscele di isomeri. Questo è particolarmente vero per i casi delle sostituzioni orto-para. che spesso producono quantità significative dell'ìsomero minore. Per regola, gli isomeri para predominano eccetto per alcune reazioni del toluene e relativi benzeni alchilici. La separazione di queste miscele è aiutata dal fatto che gli isomeri para hanno punti di fusione significativamente più elevati delle loro controparti orto; di conseguenza, la cristallizzazione frazionata è spesso una tecnica efficace di separazione. Dal momento che la sostituzione in posizione meta favorisce un singolo prodotto, la separazione di isomeri in tracce non rappresenta normalmente un problema.